?

Amphotericin B 新劑型的突破與治療應用



新劑型的突破

微脂粒 (Liposome) 劑型之 Amphotericin B 屬於特殊劑型之藥品,其作為一廣效抗黴菌藥, 幾十年來廣用於臨床黴菌治療,不過傳統劑型之 Amphotericin B,使用時受到相當之侷限,原 因在於副作用與毒性,也導致治療窗狹窄的問題,所幸由於製藥科技的進步,從劑型上的突 破,使得副作用與毒性藉由 Liposome 劑型有所改善,甚至增加了組織分佈濃度上之優勢,也 在臨床治療上為 Amphotericin B 之使用,帶來非常正向之影響。

而 Amphotericin B 的機轉,在於會與黴菌細胞膜上的 ergosterol 成份結合,這種結合會改 變細胞滲透性,促使細胞死亡;而微脂粒劑型和未作處理的傳統劑型比較,微脂粒膠囊化的 形成或是混入脂化複合物,會影響藥品本身的作用性質,此外,即使是同一藥物,但因微脂 粒或脂化複合物的不同,也會使其化學組成及物理形態不一樣,這些差異皆會影響藥物的作 用性質,所以,即使是成分一樣都是 Amphotericin B,新出現之 Liposome Amphotericin B 在臨 床使用上,仍展現出其特殊的優勢。

這些優勢來自於新劑型對於副作用之改變,原本傳統劑型之 Amphotericin B 最為人困擾 的比如輸注相關反應、腎功能之影響,在使用微脂粒劑型包覆之後,出現明顯降低的現象, 也大大增進臨床上使用的耐受性,讓 Amphotericin B 這個廣效的抗黴菌藥可以繼續被合理有 效的使用;比如像是輸注相關反應,依相關文獻的記載,在一大型、雙盲臨床實驗,研究發 燒且嗜中性白血球減少之成人及孩童病患,在給予第一次劑量的研究用藥之前(第一天), 並且無預先藥物處理,在第一天使用 Amphotericin B 治療之病人分成 Liposome Amphotericin B 以及傳統 Amphotericin B 之病人比較,對於輸注相關反應發生率,Liposome Amphotericin B 對比傳統 Amphotericin B 劑型 [ 發燒(17% 比 44%)、發冷(18% 比 54%)、嘔吐(6% 比 8%)],Liposome Amphotericin B 組明顯有較低之發生率,尤其在發燒跟發冷之明顯降低,對 於被暱稱為抖抖針的傳統 Amphotericin B,無疑是增進了臨床上使用的優勢;而在輸注相關 之心臟呼吸反應,另一個實驗中,Liposome Amphotericin B 對比傳統 Amphotericin B 劑型在 大部分輸注相關之心臟呼吸反應發生率都較低 ( 實驗包含了低血壓、心搏過速、高血壓、血 管擴張、呼吸困難、換氣過度、氧不足等項目 ),一樣顯示出微脂粒劑型的好處;接著討論到 腎功能之影響部分,在一隨機雙盲實驗中,針對腎毒性、平均血清 creatinine 高峰濃度、平均 血清 creatinine 變化值及低血鉀的發生率,顯示於 Liposome Amphotericin B 組對比傳統劑型 發生率較低 ( 分別是腎毒性的發生率 18.7% 比 33.7%、平均血清 creatinine 高峰濃度 1.24 mg/ dL 比上 1.52 mg/dL、平均血清 creatinine 變化值 0.48 mg/dL 比上 0.77 mg/dL、低血鉀的發生率 6.7% 比上 11.6%),對於腎毒性的界定,在小兒方面是 creatinine 值增加 100% 或超過治療前的 creatinine 值,成人病患方面其 creatinine 值增加 100% 或超過治療前的高峰濃度 (>1.2mg/dL); 從以上三個實驗中即可明顯看出,Amphotericin B 以尖端製藥技術包覆上微脂粒劑型在安全數 據上的改變。

治療應用

一、Candidiasis ( 念珠菌病 )

Candidemia( 念珠菌血癥 ) 是 指 血 液 中 存 在 有 念 珠 菌。 Candidemia 是 invasive candidiasis( 侵襲性念珠菌病 ) 常見的表現。對大多數患者,念珠菌病可能起源於多種器官,而 有些病患,念珠菌病源自靜脈內導管感染。

Candidemia 最常見的治療方式為抗黴菌藥 ” echinocandins (caspofungin, micafungin, anidulafungin) 及 fluconazole”,因為單靠移除導管是不夠的。近期有幾項研究結果發現念珠菌 血癥的死亡率相當高,並且研究結果證明,在沒有用抗黴菌藥物治療的患者中死亡率最高。 因此,迅速啟動治療至關重要。

非嗜中性白血球低下病人的建議治療方式如下表 :

其 中,當病患因為無耐受、使用受限或是產生抗藥性而無法使用 echinocandins 及 fluconazole 等抗黴菌藥時,Amphotericin B 為 Candidemia 的治療選擇用藥。此用藥選擇的建 議與美國傳染病學會(IDSA)發布了 2016 年更新的念珠菌病治療指引內容一致。當 Lipid formulation Amphotericin B 作為 Candidemia 的選擇用藥時,建議劑量為每日每公斤 3~5 mg。 另外,Chronic disseminated candidiasis (hepatosplenic candidiasis) 慢性瀰漫性念珠菌癥,常見於 剛從嗜中性白血球減少發作中恢復的惡性血液腫瘤患者,在 2016 年 IDSA 治療指引提及起始 治療藥物為 Lipid formulation Amphotericin B 每日每公斤 3~5 mg 或是 echinocandins(micafungin: 每日 100 mg; caspofungin: 起始劑量 70 mg,之後每日 50 mg; 或是選擇 anidulafungin: 起始劑量 200mg ,之後每日 100 mg)。

二、麴黴菌病 (Aspergillosis)

Aspergillus species( 麴菌屬 ) 在環境中普遍存在且暴露於其孢子是常見的,但是 Invasive Aspergillosis( 侵入性麴黴菌 ) 病是罕見的,並且主要發生在免疫受損的宿主中,尤其是嗜中性 白血球減少和糖皮質激素的使用是最常見的誘因因素。

美國傳染病學會(IDSA)發布了 2016 年更新的麴黴菌病治療指引。美國胸腔科學會 (ATS)公佈了 2011 年成人肺部和重癥病人治療真菌感染的指引 ; ATS 關於侵入性麴黴菌病 處置的建議通常與 IDSA 的建議類似。2016 年更新的麴黴菌病治療指引 ( 如下表 ) 提及 : 通常 Invasive Aspergillosis 的預防與治療第一線用藥為 Voriconazole,但是當病患為 azoles 類藥物禁 忌族群而無法使用 Voriconazole 或者無法耐受藥物時,Amphotericin B 為麴黴菌病的治療選擇 用藥。 而微脂粒劑型之 amphotericin B 的好處為可以給予較大劑量且毒性較小。針對 Invasive Aspergillosis 的治療, liposomal amphotericin B 的建議起始劑量為每日每公斤 3~5 mg。

三、白黴菌病 (Mucormycosis)

白黴菌病 (mucormycosis) 是由接合菌類 (Zygomycetes) 的白黴菌 (Mucorales) 感染所引起, 臨床上引發感染癥非常罕見,容易被忽略,因此較難被診斷出來。因此延誤診斷及未及時給 予適當治療,是導致白黴菌病高死亡率的主要原因。白黴菌病危險族群包括糖尿病、使用類 固醇或是 deferoxamine 治療、惡性腫瘤、器官或骨髓移植、免疫力低下等病患。

抗白黴菌的治療包括清創手術及抗黴菌藥物治療兩個部分。而去除危險因子,例如高血 糖癥,代謝性酸中毒,類固醇及 deferoxamine 給藥,免疫抑製劑和嗜中性白血球減少也是至 關重要的。其中抗黴菌藥物的選擇,以 amphotericin B ( 或 amphotericin B (lipid formulation)) 為起始治療的首選藥物,一般建議急性期投予劑量每天公斤 1-1.5 毫克,非急性期或病情趨穩 時每天公斤 0.8-1.0 毫克,整個療程累積劑量至少 2 克。而 Posaconazole 或是 isavuconazole 則 做為 step-down therapy 或者是 salvage therapy。

四、Cryptococcal Disease ( 隱球菌病 )

隱球菌屬感染是免疫抑制病人族群常見伺機性黴菌感染菌種的第二順位,HIV 感染新型 隱球菌 (C. neoformans) 最常分離。最常侵犯中樞神經系統,造成腦膜炎,其次是發生在肺、 皮膚黏膜、骨、前列腺、泌尿道、眼睛或其他器官。

美國傳染病學會在 2010 發布了隱球菌癥治療指引中提及 HIV 感染病人 首選用藥為傳統 Amphotericin B + Flucytosine,若患者有或易罹患腎功能障礙者,可用 Liposomal Amphotericin B ( 每日每公斤 3–4 mg) 替代。

結語

從以上兩部份可以看到一個老成份藉由新劑型的包裝,重新定義其臨床使用定位,甚至在 部分的治療建議中,直接就建議了使用微脂體劑型的 Amphotericin B,而且藉由副作用與腎臟 毒性的明顯降低,讓這支廣效的抗黴菌成份更利於臨床醫師處方使用。

 

河北20选5几点开奖