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胰臟癌的治療藥物面面觀



臺中榮總 藥學部 王昱文藥師

前言
  根據衛福部國民健康署的統計資料,民國103 年初次診斷為胰臟癌者共計2108 人,占全部癌癥個案數的2.04%;因胰臟癌死亡人數共計1890 人,占全部癌癥死亡人數的4.10%,為臺灣十大癌癥死亡率的第八位,顯示胰臟癌是預後不佳、存活率低的癌癥。
  胰臟是具有內、外分泌功能的腺體。內分泌腺細胞分泌荷爾蒙,以調節體內血糖高低;外分泌腺細胞分泌消化酶,經胰導管送至十二指腸以消化食物。胰臟位於後腹腔,可將胰臟分為三個部分,最寬部位稱為胰頭,胰頭相鄰十二指腸,中間為胰體,尾端為胰尾。
  胰臟的內外分泌細胞均可能產生癌細胞,所謂的胰臟癌(Pancreatic adenocarcinoma)主要是指外分泌腺腫瘤,約佔胰臟惡性腫瘤的95%;其餘5%來自內分泌細胞,稱為胰臟神經內分泌腫瘤(Pancreatic neuroendocrine tumors, PNETs)。本文將介紹外分泌腺腫瘤之治療藥物。


危險因子
  胰臟癌發生原因至今仍不明,根據臨床與流行病學分析,可能與以下因素有關:性別(男性罹病率較女性高,約1.3:1)、年齡(發生率隨年齡上升而增加)、遺傳(約5-10%的人有家族病史)、吸菸、飲食(咖啡、喝酒)、慢性胰臟炎、糖尿病、肥胖、環境等。

臨床表現
  上腹痛、背痛、體重減輕、黃疸、不明原因血糖不易控制等都是胰臟癌可能的癥狀,這些癥狀不太有特異性,因此一旦確診胰臟癌時通常已晚期無法治癒。胰臟癌病人的臨床表現會依腫瘤的位置而不同,也會影響診斷的早晚,約60-70%的病人發生在胰頭,5-10%在胰體,10-15%在胰尾。腫瘤若在胰頭,因可能壓迫到膽管,而出現黃疸、脂肪痢、灰白便等癥狀,因此能較早被發現並有手術切除的機會;而發生在胰體或胰尾,癥狀更加不明顯,一旦確診通常都已擴散或轉移至其他部位,以致於難有機會切除。
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診斷
  單靠癥狀是無法確診胰臟癌的,需要藉由影像學檢查來幫忙診斷。常用方法有:電腦斷層掃描(CT)、內視鏡超音波(EUS)、經皮細針吸取(Percutaneous FNA)、核磁共振胰膽管造影(MRCP)等。除了影像學檢查外,腫瘤標記CA19-9、CEA 也能幫助診斷,但其他疾病也可能使之上升,因此較常用來當作治療追蹤的參考。

治療
  當確診胰臟癌之後,會再依據檢查結果來決定是否行手術切除,當腫瘤切除後,針對可能殘存的癌細胞,可作放射治療加強控制;或者針對無法手術切除的病人,可作放射治療來緩和因腫瘤轉移所引起的癥狀。而化學治療一直是胰臟癌治療的重要角色,但往往效果有限,因為確診時大多晚期,此時病人體重已大幅下降、黃疸、疼痛、體力不佳,使得化學治療效果差、副作用明顯。

化學治療
  化學治療的目的依病人的病況可大致分為以下三種:
1. 術前輔助治療(Neoadjuvant therapy, Induction therapy):
雖然目前對於術前輔助治療是否有益處的研究有限,但理論上認為在切除腫瘤前行術前輔助治療,可減小腫瘤體積,以增加手術切除的機會。
2. 術後輔助治療(Adjuvant therapy):即使已切除腫瘤,為避免殘留在切除部位附近的癌細胞造成復發,建議進行術後輔助治療來增加治癒機會或延長存活期。
3. 緩和型治療(Palliative therapy):目的為減緩腫瘤進展,改善生活品質。
  
  一般來說,合併多種藥物會比單一藥物治療效果較好,但相對的也會有更多副作用而影響病人生活品質,因此目前單一藥物治療仍是胰臟癌化學治療的第一線選擇,以下介紹幾種常用藥物及併用組合:
1.Gemcitabine
  Gemcitabine 為核苷酸類似物,具細胞週期專一性,主要殺死S 期正進行DNA合成的細胞,在細胞內會代謝成兩個活性代謝物Gemcitabine diphosphate 及Gemcitabine triphosphate 來抑制DNA 合成。Gemcitabine 的半衰期及分布體積受輸注時間影響,短時間輸注半衰期短、分布體積小;反之,長時間輸注半衰期長、分布體積大。
  Gemcitabine 主要副作用為骨髓抑制,因此每次給藥前應測量全血球計數,包括白血球分類與血小板數目,若發現骨髓有受抑制情形,應調整劑量或暫停給藥。其他副作用如噁心、嘔吐、腹瀉、發燒、周邊水腫等。
  2007 年發表的CONKO-001 是比較使用Gemcitabine 與不接受藥物治療於手術切除胰臟癌的臨床試驗,五年存活率分別為20.7% 及10.4%,十年存活率分別為12.2% 及7.7%,結果顯示使用Gemcitabine 在存活期、無疾病生存期有統計學意義之改善。
2.Fluorouracil(5-Fu)
  Fluorouracil(5-Fu) 為嘧啶類似物,藉由與thymidylate synthase 結合並抑制其作用來阻斷DNA 合成,以及形成結構不全的RNA 而抑制細胞分裂。5-Fu 常與Leucovorin 一同給予,可增強5-Fu 抑制thymidylate synthase 的效果。早期胰臟癌治療主要以5-Fu 為主,近年來Gemcitabine 才漸漸取代5-Fu 為第一線治療。
  5-Fu 最為人所知的副作用就是手足癥候群,主要好發於手掌與腳掌的掌面,包括疼痛、發紅、起水泡等癥狀。其他副作用如噁心、嘔吐、口腔炎、輕度骨髓抑制。
  2004 年發表的ESPAC-1 是比較手術切除後的胰臟癌病人,不接受藥物治療、使用5-Fu與同時給予5-Fu 及放射治療的臨床試驗,結果顯示給予放射治療未達到統計上的差異,但給予5-Fu 作為術後輔助治療的病人有達到延長存活期的效益。
  2012 年發表的ESPAC-3 是比較使用Gemcitabine 與5-Fu 於手術切除胰臟癌的phase3 臨床試驗,雖然在兩年存活率並沒有統計上的差異,但嚴重不良反應發生率分別為7.5%及14%,這結果也使得Gemcitabine 較有優勢。
3.TS-1
  TS-1 為含有Tegafur、Gimeracil、Oteracil 的複合藥物,Tegafur 在體內轉變成5-Fu,Gimeracil 可抑制5-Fu 代謝而提高5-Fu 濃度,Oteracil 可抑制5-Fu 代謝外同時也減輕胃腸道毒性。TS-1 用法為一天兩次早晚餐後,連續給予28 天,再停藥14 天,此即為一個療程。TS-1現健保已給付於治療局部晚期無法手術切除或轉移性胰臟癌病人。  
  TS-1 有血液方面副作用,如白血球減少、嗜中性白血球減少、血小板減少、貧血,其他副作用有厭食、腹瀉、噁心、疲勞等。
  2016 年發表的JASPAC-01 是日本的第三期臨床試驗,比較使用TS-1 與Gemcitabine 於手
術切除胰臟癌,五年存活率分別為44.1%及24.4%。
4.Capecitabine
  Capecitabine 是5-Fu 的口服前驅物,在人體內經數個酵素催化所活化,副作用也與5-Fu相似,但目前臺灣尚未核準用於胰臟癌。2017 年發表的ESPAC-4 是比較使用Capecitabine+Gemcitabine 與單獨使用Gemcitabine 於
手術切除胰臟癌的第三期臨床試驗,中位數存活期分別為28 個月與25.5 個月(HR=0.82,p=0.032)。
5.nab-Paclitaxel(nanoparticle albumin-bound paclitaxel)
nab-Paclitaxel(nanoparticle albumin-bound paclitaxel)是Paclitaxel 與白蛋白的結合形式,白蛋白可幫助Paclitaxel 更易進入腫瘤,在美國已獲準用於轉移性乳癌、非小細胞肺癌、轉移性胰臟癌,但目前在臺灣還沒上市,需要專案進口。
  2013 年發表的MPACT 是比較使用nab-Paclitaxel+Gemcitabine 與單獨使用Gemcitabine 於轉移性胰臟癌初治患者的第三期臨床試驗,平均存活期分別為8.5 個月及6.7 個月(HR=0.72,p < 0.001),無進展存活期分別為5.5 個月及3.7 個月(HR=0.69, p < 0.001),結果顯示給予nab-Paclitaxel+Gemcitabine 比起單獨使用Gemcitabine 有達到延長存活期的效益。
6.FOLFIRINOX
  FOLFIRINOX 是合併5-Fu、Leucovorin、Irinotecan、Oxaliplatin 的化療組合。Irinotecan為topoisomerase I 抑制劑,是喜樹鹼的半合成衍生物,在體內會代謝成更具活性的SN-38,來阻斷DNA 之複製。Oxaliplatin 為新一代platinum 類的抗癌藥,機轉為使DNA 烷基化,進而抑制DNA 的合成與複製。
  2011 年發表的ACCORD 是比較使用FOLFIRINOX 與單獨使用Gemcitabine 於轉移性胰臟癌初治患者的臨床試驗,結果顯示在平均存活期、無進展生存期FOLFIRINOX 都較優於單獨使用Gemcitabine,然而嚴重不良反應發生率在FOLFIRINOX 組也較高,因此FOLFIRINOX比較適合用於身體狀況較佳的病人。
7.Erlotinib
  Erlotinib 可抑制EGFR 的tyrosine kinase,來達到抗腫瘤作用,目前臺灣核準用於非小細胞肺癌及肺腺癌。
  2015 年發表的CONKO-005 是比較使用Gemcitabine 與使用Gemcitabine+Erlotinib 於手術切除胰臟癌的臨床試驗,結果顯示在無進展生存期、存活期兩者並無差異。
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結論
  雖然近年癌癥治療已大幅進步,但胰臟癌仍是預後極差的癌癥。由於癥狀無特異性,且缺乏有效篩檢及診斷工具,使得一旦確診大多已晚期或有遠處轉移。手術切除腫瘤是目前唯一治癒方法,然而即使切除腫瘤,多數患者預後仍不佳;除手術外,放射治療及化學治療也常合併進行來增加治癒機會、延長存活期,但效果有限。目前有許多臨床試驗正在進行中,鼓勵病人加入臨床試驗,期許未來這些治療能延長胰臟癌的存活期。

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