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Quinolone 類抗生素概論



Quinolone 類抗生素發展於 1962 年, 最 原 始 的 藥 物 是 Nalidixic acid,隨後其衍生物 Oxolinic acid 及 Cinoxacin 也接著被發展出來。由於這些原始的 Quinolone 類抗生素對於許多 革蘭氏陰性菌包括 Escherichia coli、Klebsiella 和 Proteus 都有不錯的效果而且投予後能在尿 路產生極高的濃度,於是被廣泛用於治療泌尿道感染 (urinary tract infection)。然而隨著抗藥 性的普遍出現以及新一代合成 Fluoroquinolone 的發展,這些原始的 Quinolone 類抗生素已經 逐漸被取代。Fluoroquinolone 類抗生素 ( 簡稱 FQ) 於 1986 年間研發上市 ( 第一個核準的是 Norfloxacin),這類合成的抗生素其化學結構和原始的 Quinolone 極為類似,都含有一個雙環的 核心骨架,主要的差別在於接了一個氟原子 (fluorine),由於 FQ 的化學結構極易修飾而改變其 藥理特性,所以從 1986 年後,已有數十種的 FQ 上市,且新一代的 FQ 具有更廣泛的殺菌效 果,包括革蘭氏陰性菌 G(Gram-negative bacteria)、革蘭氏陽性菌 G+(Gram-positive bacteria)、 非典型細菌 (atypical pathogens) 甚至厭氧菌 (anaerobes),且組織穿透力極佳,於是很快的被應 用於許多不同部位的感染癥上,加上因為口服吸收率極佳 (Ciprofloxacin 約 75%、Levofloxacin 及 Moxifloxacin 幾乎達 100%),使用方便,也造成了後續諸多抗藥性的文章陸續被報導出來。

Quinolone 類抗生素的分類

Quinolone 類抗生素主要依不同抗菌活性及其結構大致可分成 4 代 (Quinolone 類 抗 生素的分類,尤其是第 2、3、4 代,在分類的細節上目前看過多個版本,例如:有的版 本 Ciprofloxacin 跟 Levofloxacin 歸類同在第 2 代; 而 有 的 則 是 Ciprofloxacin 是 第 二 代, Levofloxacin 是第 2.5 代,Moxifloxacin 是第 3 代;而更甚者如 Trovafloxacin 有的把它歸類為 第 5 代,可是實際的情況是 Trovafloxacin 其實跟 Moxifloxacin 差不多,但是由於 Trovafloxacin 對於革蘭氏陽性菌 G( + ) 及厭氧菌效果更好,因此廠商又自行添加代數上去,所以這裡的 分法是個人習慣性的把 Nalidixic acid、Ciprofloxacin、Levofloxacin、Moxifloxacin 當成代數 的標的物來方便個人記憶所作的區分 ),第一代 Quinolone 類抗生素的代表性藥物:Nalidixic acid 其抗菌範圍主要是在 G( - ),且投予後能在尿路產生極高的濃度 ( 但是在血清及組織內的濃度極低 ),所以只被用於治療泌尿道感染;第二代 Quinolone 類抗生素的代表性藥物: Ciprofloxacin 其抗菌範圍 G( + ) G( - ) 皆有,但是 G( + ) 的部分相對於第四代 Quinolone 類 抗生素的效力弱了許多,且尤其是對 Staphylococcal infections,容易篩選出具有抗藥性的細菌 而造成治療失敗 ( 即便體外試驗是呈現具有敏感性的菌種也會如此 );第三代 Quinolone 類抗 生素的代表性藥物:Levofloxacin 其抗菌範圍是保留了第二代 Quinolones 的抗菌範圍,且加 強了 G( + ) 的抗菌效力 ( 尤其是對 Streptococcus pneumonia 有效 );第四代 Quinolone 類抗生 素的代表性藥物:Moxifloxacin 其抗菌範圍包含了 Anaerobes,但是 G( - ) 的部分相對於第二 代 Quinolone 類抗生素的效力弱 了許多 ( 尤其是對 Pseudomonas aeruginosa 缺乏抗菌效力 )。右表 是 Quinolone 類抗生素的分類:

Quinolone 類抗生素作用機轉

FQ 的殺菌力來自於在細菌複製 DNA 的 過 程 中, 與 DNA 及 DNA gyrase( 亦 稱 Topoisomerase II) 或 Topoisomerase IV 結合,進而抑制細菌 DNA gyrase 或 Topoisomerase IV 的 酵素活性,來阻斷細菌 DNA 的合成,而達到殺菌效果。

對於不同種類的細菌而言 ( 即便是相同的菌種 ),每一個 FQ 標的位置也不一定相同。

以不同菌種為例:FQ 作用在大腸桿菌上時,通常是以 DNA gyrase 作為一級標的物, 而 Topoisomerase IV 作為二級標的物;但是在葡萄球菌及鏈球菌時則剛好相反,FQ 通常是以 Topoisomerase IV 作為一級標的物,而 DNA gyrase 作為二級標的物。

以相同菌種 Streptococcus pneumoniae 為 例:Levofloxacin 作用在 Topoisomerase IV;而 Moxifloxacin 則是作用在 DNA gyrase。

所以若發現某一個菌株疑似對某一個 FQ 有抗藥性時,不代表此菌株對其他的 FQ 也會產 生抗藥性 ( 但是一般而言,基本上都會對同 FQ 類的其他藥物產生交叉抗藥性 )。

Quinolone 類抗生素藥物動力學

Quinolones 是屬於濃度依賴型 (concentration-dependent) 的抗生素。24 小時內自由型抗 生素血清濃度的區域 (free-drug area under concentration;fAUC) 與最低抑菌濃度 (minimum inhibition concentration;MIC) 的比率 (fAUC/MIC) 愈高,則殺菌能力愈強,也可以減少篩選出 抗藥性的細菌;且每類菌種的目標值也不一定相同。例如在治療 Streptococcus pneumoniae 時 fAUC/MIC 的目標值需大於 33.7;而在治療 G( - ) 時 fAUC/MIC 的目標值需大於 125。

此外 FQ 具有高口服吸收率 (Ciprofloxacin 約 75%、Levofloxacin 及 Moxifloxacin 幾乎達 100%),與食物併用時,雖然會延緩藥物的吸收而延長達到尖峰血清濃度 (Cmax) 的時間,但 不會影響藥物吸收率及藥物動力學 fAUC/MIC 的目標值。但是 FQ 會與兩價或三價的金屬陽 離子如鎂、鈣、鐵、鋁鹽……等形成螯合物,因而降低FQ的藥物血中濃度及組織的穿透力(影 響的能力:鋁>鐵=鎂>鈣 )。所以雖然理論上說可以和食物併服使用,但是誰都不能保證病 人在治療期間的飲食是否含有兩價或三價的金屬陽離子,也因此口服 FQ 時,如果病人願意配 合最好是空腹時服用 ( 飯前一小時或飯後二小時 ),若不行也無需勉強,但是若是確定病人有 在使用含兩價或三價的金屬陽離子的制酸劑時,例如氧化鎂 ( 常會看到被當作軟便劑使用 ) 等 則一定要間隔服用。

Quinolone 類抗生素的抗藥性

產生 Quinolones 抗藥性的機轉有三種 ( 如下圖右方 ):

Quinolone 類抗生素副作用

FQ 主要的副作用包括噁心、中樞神經系統混亂 ( 嗜睡、頭痛、躁動不安、頭暈,尤其
易發生於老年人 )、皮疹和光毒性 (phototoxicity)。但是以 QTc 間隔延長而誘發 torsade de
pointes(TdP),造成病患猝死最為嚴重。在臨床上,對於下列病患建議儘量避免使用 FQ:
(1).Congenital long QT syndrome
(2).EKG:QTc ≧ 0.5S
(3).Bradycardia
(4). 已具有相關疾病病史的患者:例如:CHF
(5).Hypokalemia、Hypomagnesemia
(6).Age ≧ 65 y/o
(7). 併用下列藥物:
A). Antiarrythmic drugs:Quinidine、Procainamide、Flecanide、Propafenone、
Amiodarone、Sotalol、Ibutilide、Bretylium、Dofetilide…. 等
B). Macrolides:Erythromycin、Clarithromycin、ketolides
C). Antifungal agents:Ketoconazole、Itraconazole、Posaconazole、Fluconazole、
Voriconazole
D). TCAs:Amitriptyline、Imipramine、Doxepin 此外對於年齡小於 18 歲的病患,雖然
Quinolones 在動物試驗上顯示會影響軟骨及骨骼的生長,但就目前而言美國食品藥品監
督管理局(FDA)已經同意 Ciprofloxacin 在特殊情況 ( 如沒有替代抗生素可以選用,而
且臨床評估使用 FQ 是利大於弊 ),可以使用於年齡≧ 1 歲的兒童。

2013/8/14:CID (clinical infectious disease) 上刊登了一篇世代研究結果,這項觀 察性研究分析了 78,433 位使用 FQ 類藥物的門診糖尿病病人,檢視以下藥物對血糖異 常 (dysglycemia) 事件的影響:

(1) Quinolones 類抗生素:Levofloxacin、Ciprofloxacin 或 Moxifloxacin
(2) 第二代頭孢菌素藥物:Cefuroxime、Cefaclor 或 Cefprozil
(3) 巨環類抗生素:Clarithromycin 或 Azithromycin

試驗終點為 " 在開始抗生素治療後,30 天內因為血糖異常到急診就診或住院 ",研 究發現,使用 Quinolones 類抗生素,相較於對照組 ( 使用巨環類藥物的糖尿病人 ),與 高血糖 (hyperglycemia) 風險增加有關:

- Levofloxacin OR 1.75 (1.12–2.73)
- Ciprofloxacin OR 1.87 (1.20–2.93)
- Moxifloxacin OR 2.48 (1.50–4.12)

而低血糖 (hypoglycemia) 也有類似的關係 ,雖然發生率非常低。 2013/8/15:美國食品藥物管理局(FDA)要求更新所有 Quinolones 抗生素的藥品 說明書和用藥指南,以更好的描述周邊神經病變這一項副作用。由 Quinolones 引起的 嚴重神經損害可能在使用這些藥物不久後發生,且可能不可逆轉。周邊神經病變僅發 生於Quinolones的口服或注射製劑,外用Quinolones(耳滴劑或眼滴劑)與該風險無關。 如果患者出現周邊神經病變癥狀,應停用 Quinolones,換用其他非 Quinolones 抗生素, 除非繼續使用 Quinolones 類抗生素治療的獲益大於風險。周邊神經病變是一種發生於 手臂或腿部的神經病變。癥狀包括疼痛、灼熱感、刺痛、麻木、無力,或輕觸感、痛 感或溫度感發生改變。周邊神經病變可發生於 Quinolones 治療期間的任何時間,且在 藥物停用後可持續數月至數年,或為永久性改變。

Quinolone 類抗生素抗菌範圍、個論及臨床角色

Quinolones 抗菌範圍包括革蘭氏陰性菌 ( 含 Pseudomonas aeruginosa)、非典型細菌 (atypical pathogens), 如 Mycoplasma spp.、Chlamydia spp.、Legionella spp.、Rickettsiae spp.及革蘭氏陽性菌(Streptococcus pneumoniae、Streptococci、Viridans Streptococci)等。

總結

上呼吸道感染 ( 中耳炎、竇炎 ):FQ 只作為經驗性抗生素治療失敗後的第二線用藥。
下呼吸道感染 ( 慢性支氣管炎的急性惡化、社區性肺炎 ):對於癥狀較輕微者 FQ 是可 單獨使用的,但是個人會建議使用 Levofloxacin 會比較好,主要原因是因為 Levofloxacin 對 P. aeruginosa 及 S.pneumoniae 皆有效,但是若是癥狀較為嚴重者建議仍是合併使用 β-lactams (Piperacillin/Tazobactam or Cefepime) 此類對 P. aeruginosa 有敏感性之抗生素作為經驗性抗生素 的首選,如果病患到院時狀況已到需馬上進 ICU 者,建議直接使用 Carbapenems + Vancomycin + levofloxacin 作為經驗性抗生素會比較好 ( 但是一般情況 Carbapenems + Vancomycin 就很有 效 )。
UTI(Cystitis & Acute pyelonephritis & Prostatitis):可優先選用 Levofloxacin 及 Ofloxacin, 但是需注意不可使用 Moxifloxacin( 因為 Moxifloxacin 是肝排泄,在尿液中的濃度不足以治療 UTI),此外也需注意若感染者為孕婦者則建議使用 β-lactams 比較好。 複雜腹腔內感染 ( 包括腸炎、膽囊炎、腹膜炎、多種細菌感染癥 )、皮膚及軟組織感染: 靜脈注射時在這方面的感染癥不作為經驗性抗生素的首選,但是口服型卻是經驗性抗生素的 首選項目之一 ( 因為 FQ 口服型的口服吸收率及組織穿透力極佳 )。

結論

近年來對於 FQ 產生抗藥性的研究報告不斷地被發表,意謂著此類抗生素曾經未嚴格管控 ( 其實有點事後諸葛 )。因此為了避免未來有更強的具有抗藥性的菌株提早出現,因此 FQ 在 臨床使用的角色上需加以限縮,常常是其他類抗生素先使用無效後再上,除此之外,各層級 的醫療院所都需嚴格規範抗生素的使用原則、落實感染管制,加強線上醫護人員的洗手原則 及教育訓練,並對於一般民眾應加強宣導對於傳染病防治的意識度,及增加病人服藥的順從 性,醫病雙方攜手合作,避免未來真的出現無藥可用的窘境。

 

 

 

 

 

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