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流行性感冒 一個熟悉又常被忽略的新興大規模傳染病



  感冒( 上呼吸道感染) 在臺灣是耳熟能詳的疾病,流行性感冒( 簡稱流感) 卻常常和一般感冒被相提並論,認為是相同或類似的疾病。人類大規模流感疫情的歷史,可以追溯至1918年第一次世界大戰即將結束的春天,當時美國中西部在短時間內許多人( 特別是青年族群) 出現發燒、咽喉疼痛、劇烈咳嗽的癥狀,部分感染者病情迅速惡化至肺炎和呼吸衰竭而死亡,並以非常快速且大規模的於歐洲擴散,歷史稱之為西班牙流感(Spanish flu)。根據流行病學資料,此波疫情造成全世界5 千萬人感染,估計約5 百萬至1 千萬人死亡,其中有一半為青年族群。1936 年於流感病人遺體的肺部分離出A 型(H1N1) 流感病毒。在1957 年2 月下旬于中國發現的A 型(H2N2) 流感病毒,被稱為「亞洲流感」,並於1957 年6 月傳至美國,在美國造成約7 萬人死亡。1968 年,被稱為「香港流感」的A 型(H3N2) 流感病毒,在美國造成約3萬4 千人死亡,目前此類A 型 (H3N2) 流感病毒仍在世界各地傳播。流感病毒造成的大規模快速傳染的疫情,對社會和國家是重大的負擔。
  流感病毒屬於正黏液病毒科(Orthomyxoviridae) 的單股RNA 病毒,可分為A、B、C 三型,B 型和C 型流感病毒較少變異,A 型流感病毒因為具有八段RNA 序列基因片段,經常發生基因序列突變、插入或是剔除。A 型流感病毒表面具有不同的抗原血球凝集素(Hemagglutinin,即H 抗原,負責與宿主細胞表面結合) 及神經胺酶(Neuraminidase,即N 抗原,負責於病毒在宿主細胞複製後脫離宿主細胞表面)。H 抗原總共有16 種,N 抗原則有9 種,其中H1、H2、H3N1、N2 等型曾在人類流感大流行中扮演重要的角色。而A 型流感病毒的命名格式 (6 個要素) 如下: 型別/ 宿主/ 來源區域/ 病毒株號/ 分離年份(HN – 僅限A 型流感病毒),例如A/swine/Iowa/15/1930 (H1N1),即表示這株病毒是1930 年從美國愛荷華州的豬隻分離出的A 型流感病毒H1N1,病毒株序號是15,這是全世界第一個被分離的流感病毒株。
  
  流行性感冒的臨床表現,除了非常短的潛伏期( 從感染至癥狀出現的間隔約1-10 日不等)和典型臨床表現如發燒、咽喉疼痛、劇烈咳嗽、全身衰弱無力等癥狀外,也可能有結膜炎、痰中有血絲( 咳血)、嘔吐、腹瀉、呼吸困難和頭痛等癥狀。單純的A 型流感死亡率不高( 少於1%),但A 型流感在無有效抗體的易感受且高風險族群( 如老年人、小於2 歲的嬰幼兒、患有癌癥、慢性肺部疾病、慢性腎臟疾病、免疫疾病或服用免疫抑制劑等病人),有較高機會引起肺炎、心肌炎、腦膜腦炎和急性心肺衰竭等重大併發癥,此時在高風險族群的死亡率可高達20-30%。臨床醫學界著名期刊The Lancet,於2017 年特別為流感出版一篇回顧性的經典文獻,整理了流感病人增加住院率與死亡率的相關因子,其中包括年齡因子[ 大於65 歲的老年族群或小於5 歲,特別是小於2 歲的兒童族群會增加死亡與住院率的風險]、懷孕婦女[ 特別是懷孕第三期;孕婦因罹患流感住院時對胎兒預後不佳]、免疫功能低下的族群[ 包含有接受幹細胞移植、實體器官移植和化學治療的族群,人類免疫不全病毒感染(HIV) 且CD4 細胞數低落同時未接受抗反轉錄病毒藥物(HAART) 的族群,有接受免疫功能調節藥物的族群( 取決於免疫功能抑制程度)],和合併原有疾病[ 包括神經肌肉疾病、認知障礙、肺部疾病、心血管疾病、腎臟疾病、肝臟疾病、糖尿病、重度酒精濫用和肥胖病人等族群;因其他疾病合併流感亦會增加住院率和死亡風險]。
  
  B 型和C 型流感相對A 型流感的病情較為輕微,出現併發癥風險和死亡率較低。筆者在醫界執業近30 年,診治許多A 型流感合併病毒性和細菌性肺炎重癥需要使用呼吸器和葉克膜輔助呼吸和循環的病人,亦曾診斷年輕高中生罹患B 型流感合併抗藥性金黃色葡萄球菌(methicillin-resistant Staphylococcus aureus—MRSA) 肺炎和急性心肺衰竭的個案,可見因應流行性感冒不能輕忽。

  診斷流行性感冒,需要病人提供詳細的接觸史( 最近1 週內在無防護措施下曾接觸確定和/ 或疑似流感病人)、典型的流感癥狀、旅遊史( 癥狀出現一週內曾至流感流行地旅遊和/或工作),是否為流感季節和當地社區的流感疫情發展程度,以及臨床醫師的高度警覺。近年開始使用流感快速鼻咽篩檢試劑( 簡稱快篩),診斷原理與使用尿液驗孕的方法(enzymeimmunosorbent assay—EIA) 相似,可以提供臨床醫師更方便( 在診間即可執行) 和快速(20 至30 分鐘內) 診斷A 型和B 型流感的方法。依據文獻報告,在2009 年至2010 年A 型流感(H1N1)全球大流行期間,使用快篩檢驗的敏感度自40% 至69% 不等,這與實驗方法的敏感度、檢體採集適當與否和流感病程的進展時間密切相關。在實際臨床情況,常有病人和醫療人員詢問筆者,無論前一年有無施打流感疫苗,已出現典型的流感癥狀和具有流感病人接觸史,流感快篩結果卻顯示陰性,是否是流感?是否是其他呼吸道傳染性疾病?是否需要服用抗病毒藥物 ( 如Oseltamivir) ?建議在流感流行季節時,如果病人具有典型流感癥狀,可信的流感接觸史等,無論流感快篩的結果是否為陽性,可高度懷疑為
流感病例,啟動相關的藥物治療和個人防護措施與感染管制措施,再視對抗病毒藥物的臨床反應檢討診斷的適切性。

圖. 2009 年H1N1 A 型流行性感冒大規模流行的感染密度與地區分布(A 圖,2009 年4 月底前世界各地的H1N1A 型
流行性感冒的分布與感染密度) (B 圖,2009 年7 月底前世界各地的H1N1A 型流行性感冒的分布與感染密度)( 資料
來源:世界衛生組織)。

  目前上市治療流感的抗病毒藥物種類有限,傳統治療流感的藥物如Amantadine 和Rimantadine,可以和位於流感病毒外膜的M2 蛋白質的氫離子通道結合,阻止氫離子進入,進而抑制A 型流感病毒,可作為預防或治療藥物( 但對B 型流感無效)。但是因為近年分離的A 型流感病毒,超過90% 對上述兩種傳統抗流感藥物具有抗藥性,目前在臺灣醫界已罕用於治療流感。另有神經胺酶抑制劑 (neuraminidase inhibitors—NIs),包括吸入性藥物Zanamivir 和口服膠囊及懸浮液Oseltamivir。前者需要高度技巧,每日吸入2 次,有文獻報告可能誘發氣喘發作,後者廣為大眾所知,衛生福利部疾病管制署每年均於流感季節,開放上述的高危險群於出現流感癥狀後公費處方使用,劑量為75 mg/ 膠囊,一天兩次,一次一顆。Oseltamivir以口服方式給藥,經由肝臟代謝後約有75% 轉化為Oseltamivir carboxylate 進入腎臟血管系統,在病人腎功能較差,CCr 小於30 ml/min 時需要調整劑量,常見的副作用有噁心、嘔吐、頭暈和腹部不適,在日本和澳洲的青少年族群曾報告過出現幻覺和憂鬱癥狀。2016 年在臺灣上市的NIs 新藥Peramivir,是世界第一個上市的靜脈注射抗流感藥物,僅需一次注射(300 mg或600 mg),緩解流感癥狀的效果等同於其他NIs,兩種Peramivir 靜脈輸注液劑量效果均不亞於口服Oseltamivir,藥物不良反應率在300 mg Peramivir 靜脈輸注液組有明顯降低,但嚴重藥物不良反應比率在兩組不同劑量的Peramivir 靜脈輸注液組和對照組( 口服Oseltamivir 的病人) 無明顯差異。而臺灣有244 人參與上述的第三期臨床人體試驗,為國際醫學研究和藥物發展貢獻一己心力。另外需要注意的是上述NIs 均需要在癥狀出現48 小時內使用才能較快緩解癥狀和減少流感傳播能力,癥狀出現48 小時之後使用NIs 效果不佳。新藥的發展亦令人振
奮,在2018 年2 月23 日,日本厚生省核準另一種新藥Baloxavir 在日本上市,作用為抑制流感病毒RNA 內切酶的小分子藥物,只要口服一劑即可有效治療A 型和B 型流行性感冒的病人,筆者希望在臺灣也能早日上市,造福民眾和減緩流感疫情。

高齡長者更需施打流感疫苗

  俗語說的好,預防勝於治療。自1970 年代開始,為了減少流感在高風險族群的疾病惡化率和死亡率,以及減緩流感疫情,開始於流感季節來臨前1-2 個月施打流行性感冒疫苗。傳統三合一流感疫苗的成分,包括2 種A 型流感病毒疫苗株(H1N1 和H3N2) 和1 種B 型流感病毒疫苗株,近年已研發上市四合一疫苗,包括2 種A 型流感病毒疫苗株和2 種B 型流感病毒疫苗株。流感疫苗病毒株的選擇為世界衛生組織(World Health Organization—WHO) 於每年2-3月和8-9 月開會,分別決定北半球和南半球生產流感疫苗病毒株的選擇,建議施打流感疫苗的病人族群如上述的高風險族群,文獻指出施打疫苗後對流感病毒的保護能力自70-95% 不等。因為流感病毒的基因常常突變、插入或剔除某些基因,因此疫苗的保護能力亦有所改變,例如2009 年全球大規模流行的A 型豬流感(H1N1 A swine flu) ( 如圖),就是因為插入其他動物的流感病毒基因,造成疫苗保護能力大幅下降。若是WHO 預測的疫苗病毒株不是流感季節流行的病毒株,如2017 年12 月至2018 年4 月在東亞和歐美流行的B 型山形(Yamagata) 流感病毒,因為不是2017 年WHO 建議作為疫苗使用的維多利亞(Victoria) 病毒株,造成上述地區的B 型流感中度規模的流行。即便如此,在高風險族群( 包含醫療人員) 施打流感疫苗仍是降低流感罹病率和死亡率與減緩流感疫情最有效的方法。
  在1997 年之前,病毒學、流行病學專家和臨床醫師的傳統觀念都認為,除了H1N1 和H3N2 可能造成人類感染和大規模流感疫情,其他種類的A 型流感病毒不會感染人類族群。但在1997 年5 月,在香港的家禽養殖場發現人類感H5N1 新型A 型流感病毒,共有18 人感染,6 人因此死亡 ( 死亡率33.3%),之後在中國大陸華南、華東地區和泰國等地區陸續發現人類感染(H5N1)A 型流感的病例,死亡率極高。近年亦爆發H7N9 和H5N6 A 型流感的人類感染病例。文獻報告多數感染H7N9 流感的病人容易併發其他嚴重疾病,包括肺炎和急性呼吸窘迫癥(ARDS) 等,感染H7N9 流感病人死亡率為27%,且死因多為頑固性低血氧癥。H5N6A 型流感的死亡率更高達70%。雖然大部分病人均有接受如Oseltamivir 等流感藥物,以及加護病房嚴密監測生命徵象和呼吸器輔助呼吸等嚴密治療,新型流感的死亡率較傳統A 型流感H1N1 與H3N2 的死亡率高出甚多,這可能和新型流感病毒的毒性較強和就醫接受治療時間較晚有關。
  流行性感冒是影響人類生命和社會穩定的重大疾病之一,需要民眾和醫療人員的高度警覺、公共衛生的即時和完整的疫情監測、完善的感染控制措施、即時有效的抗病毒藥物使用和對罹患流感的高風險族群每年施打流感疫苗,是有效控制流感疾病嚴重程度和減緩流感疫情的重要工具。毋恃敵之不來,恃吾有以待之,是因應重大傳染性疾病如流感等的正確心態與準備。

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