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非小細胞肺癌治療觀



一、前言
  發生於肺、支氣管及氣管的惡性腫瘤稱為肺癌(lung cancer),肺癌依組織型態可分為小細胞肺癌(small cell lung cancer;SCLC) 與非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer;NSCLC),而非小細胞肺癌依組織學又可分為腺癌(adenocarcinoma)、鱗狀細胞癌(squamous cell carcinoma)、大細胞癌(large cell carcinoma),目前肺癌患者大多屬於非小細胞肺癌。非小細胞肺癌可利用TNM 分期系統,原發腫瘤(primary tumor;T)、區域淋巴結轉移(regional lymph
node involvement;N)、遠處轉移的情況(distant metastasis;M),將非小細胞肺癌分成I 至IV 期,可利於非小細胞肺癌患者的治療計劃與預後評估。目前非小細胞肺癌的治療方法有手術治療(Surgical resection)、放射線治療(Radiation therapy)、化學藥物治療(Chemotherapy)、標靶治療(Molecularly targeted therapy)、免疫治療(Immunotherapy)。


二、非小細胞肺癌的治療
  非小細胞肺癌傳統的治療方法有手術治療、放射線治療、化學藥物治療,近年來發展的治療方法有標靶治療、免疫治療。手術治療、放射線治療屬局部性療法。化學藥物治療、標靶治療、免疫治療屬全身性療法。臨床上非小細胞肺癌的治療方式,可單獨使用或合併使用手術治療、放射線治療、化學藥物治療、標靶治療及免疫治療,治療策略取決於肺癌分期、
癌細胞分子特徵以及對患者整體狀況的評估。一般I 期、II 期或III 期非小細胞肺癌患者使用手術治療、放射線治療、化學藥物治療或合併治療;IV 期非小細胞肺癌患者使用姑息性全身治療。

 對於I 期或II 期非小細胞肺癌患者,手術治療提供最佳的治癒機會,所以對於有足夠肺功能且無嚴重合併癥的I 期或II 期非小細胞肺癌患者,建議手術切除治療作為初始治療優於放射線治療。但肺功能受損或有合併癥不能使用手術切除及拒絕手術切除治療的患者,若為原發性小腫瘤(小於5cm)建議身體立體定位放射治療(Stereotactic Body Radiation Therapy;SBRT) 治療;若為原發性且尺寸較大的腫瘤,建議標準分次放射治療(Standard-fractionationradiation therapy)。另外在手術完全切除的II 期或III 期非小細胞肺癌後,建議使用含鉑劑合併化療(Cisplatin-based doublet regimens) 進行輔助性化學藥物治療。含鉑劑合併化療為cisplatin合併另一非含鉑類化療藥物如:vinorelbine、paclitaxel、docetaxol、etoposide、gemcitabine、pemetrexed。若因合併癥或病人無法耐受cisplatin,則可改以carboplatin 替代cisplatin,再合併另一非含鉑類化療藥物如:paclitaxel、gemcitabine、pemetrexed。
  晚期非小細胞肺癌通常需要使用全身性治療,以努力延長整體存活期,同時保持生活品質。全身性治療包括化學藥物治療、標靶治療、免疫治療。在NCCN (National Comprehensive Cancer Network) 的2018 年非小細胞肺癌治療指引中,針對轉移性非小細胞肺癌,可做一些分子檢測,再決定相關標靶治療選擇。分子檢測包括表皮生長因子受體(Epidermal Growth Factor Receptor;EGFR) 檢測、間變性淋巴瘤激酶 (Anaplastic Lymphoma Kinase;ALK) 檢
測、ROS1 檢測、BRAF 檢測等,若EGFR 檢測陽性,則可使用erlotinib、gefitinib、afatinib、osimertinib; 若ALK 檢測陽性, 則可使用alectinib、ceritinib、crizotinib; 若ROS1 檢測陽性,則可使用ceritinib、crizotinib;若BRAF 檢測陽性,則可使用dabrafenib 合併trametinib、dabrafenib、vemurafenib。也可做細胞程序死亡- 配體1 (Programmed Death-Ligand 1;PD-L1)檢測,再決定相關免疫治療,若PD-L1 檢測陽性且EGFR 檢測、ALK 檢測、ROS1 檢測、BRAF 檢測均為陰性,則可使用Pembrolizumab。


三、非小細胞肺癌的標靶治療
  醫學研究對驅動非小細胞肺癌惡性腫瘤之分子路徑逐漸了解,促進了專門針對正常細胞和惡性腫瘤之間差異的藥物開發。目前用來預測非小細胞肺癌標靶治療療效,最有用的生物標記,是被稱為驅動突變(driver mutations) 的體細胞基因的改變。驅動突變通常賦予轉化細胞對致癌基因成癮,即癌細胞為了生存,對來自驅動突變基因信號產生的突變蛋白產生依賴性。目前已知的非小細胞肺癌驅動突變有EGFR 突變、HER2 突變、METex14 突變、BRAF 突變、KRAS 突變、ALK 重排(rearrangement)、ROS1 重排、MET 擴增(amplification)、RET 重排等,驅動突變通常會使癌細胞增殖(proliferation)、抵抗細胞凋亡(resistance to apotosis)、入侵和轉移(invasion and metastasis)、血管生成(angiogenesis)。常見的驅動突變為EGFR 突變,ALK 易位,ROS1 重排和BRAF V600E 突變。這些生物標記的鑑定,讓高度特異性的治療變得可行,使得腫瘤治療取得大幅進展。

四、非小細胞肺癌的免疫治療
  由於免疫學和癌癥生物學領域的發展,隨著我們對免疫系統在腫瘤起始、發展和轉移中作用的了解,免疫治療在惡性腫瘤的領域也取得進展。免疫療法不同於傳統的化學藥物治療,其主要針對快速分裂的細胞,以及如同標靶治療一樣,可干擾腫瘤細胞中驅動腫瘤生長和侵犯的關鍵分子路徑。對於許多癌癥,免疫治療領域中的免疫檢查點(immune checkpoint) 抑制,目前已經成為主要的免疫治療方式。免疫系統需要幾個步驟才能有效地攻擊腫瘤細胞,這些包括腫瘤辨識、將腫瘤抗原呈現給T 細胞、T 細胞活化和直接攻擊腫瘤。也有幾種免疫檢查點來抑制免疫反應,以防範有害的發炎反應和自身免疫反應。而有些惡性腫瘤會利用免疫檢查點來逃脫免疫系統的攻擊。在非小細胞肺癌臨床試驗中有兩個免疫檢查點被標記出來,分別為細胞毒殺T 淋巴細胞抗原4(Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen 4;CTLA-4)和程序性細胞死亡受體1 (Programmed Death receptor 1;PD-1)。CTLA-4 主要在早期調節T 細胞活性,可在
T 細胞接收抗原呈現細胞(Antigen Presenting Cells;APC) 呈現抗原後發生調節作用。T 細胞上CTLA-4 分子比T 細胞上CD28 分子有更高的親和力競爭結合APC 上的B7.1 和B7.2 分子,向T 細胞傳送負向信號(negative signal),並阻斷CD28 分子與B7.1 / 2 分子結合後會刺激T 細胞活化的共同刺激信號(costimulatory signal),使T 細胞不活化。PD-1 發生調節作用主要在腫瘤部位,CTLA-4 主要在淋巴器官中。活化的T 細胞上受體與腫瘤上抗原結合後,活化的T細胞上PD-1 受體與腫瘤上程序性細胞死亡配體1 (Programmed Death Ligand 1;PD-L1) 結合,可導致活化的T 細胞失去活性。免疫檢查點抑制劑(Checkpoint inhibitors),則可抑制惡性腫瘤利用免疫檢查點來逃脫免疫系統的攻擊。例如Pembrolizumab 會與T 細胞上的PD-1 受體結合,阻斷PD-L1 與PD-1 結合,使得活化的T 細胞不失活性,惡性腫瘤細胞則無法利用免疫檢查點來逃脫免疫系統的攻擊。


四、結論
  隨著治療方法的發展,治療非小細胞肺癌的藥物越來越多,臨床上非小細胞肺癌的治療方式,應依最新實證醫學研究證據、醫師臨床經驗、病人的需求,在醫病共享決策(Shared Decision Making;SDM) 下決定,以取得對於病人最大之好處。

 

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