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由膀胱癌化學治療 探討Gemcitabine 的使用趨勢



一、前言:

  根據民國104 年衛生福利部公布十大死因統計結果,惡性腫瘤已蟬連第一位34 年,占104 年度總死亡人數28.6%。其中針對泌尿道癌癥的發生統計,男性以攝護腺癌、膀胱癌及腎臟癌為主,女性則為膀胱癌及腎臟癌,顯示膀胱癌對於男性或女性皆為泌尿系統常見之癌癥。膀胱癌以組織型態來分類,90% 屬於移行上皮細胞癌,其次為鱗狀上皮細胞癌,最少見為腺癌。膀胱癌初期癥狀包含無痛性血尿、排尿疼痛或是排尿習慣改變( 包括頻尿或有尿意卻尿不出來),但因癥狀與其他泌尿道疾病相似,所以常使病人忽略而延誤就醫。

二、膀胱癌分類與治療:

  膀胱癌根據侵犯肌肉程度,可分為非肌肉侵犯、肌肉侵犯及轉移性癌癥三種類型,治療概要如下:
  1. 非肌肉侵犯性:針對癌變處執行膀胱鏡切除術,同時為降低再發及轉移的風險,需以病理組織分化及預後進行風險評估,並根據評估結果執行術後膀胱內化學藥物灌洗療程:

(1) 低度風險:尿道切除術後盡快執行膀胱內化學藥物灌洗,以mitomycin C 最常使用,其他藥物選擇還有epirubicin 及doxorubicin。
(2) 中度風險:除了術後膀胱內化學藥物灌洗外,在接受手術後3-4 周後開始誘導治療(induction therapy),以卡介苗BCG 為主,療程為連續6 周,每周灌洗1 次。誘導治療結束後6 周後開始維持性治療(maintenance therapy),執行時間點為術後第3、6、12 月,連續三周每周灌洗1 次。
(3) 高度風險:延長BCG 膀胱灌注治療至1-3 年,執行時間點為術後第3、6、12、18、24、30、36 月,轉移風險高則建議膀胱切除。



  2. 肌肉侵犯性:治療以膀胱切除術為主,並接受以cisplatin 為基礎的術前輔助性化學治療,根據2017 年美國NCCN 膀胱癌治療指引建議選項有:

(1)DDMVAC (dose-dense methotrexate、vinblastine、doxorubicin、cisplatin) 搭配生長因子,進行3 至4 個週期(cycle);
(2)gemcitabine 合併cisplatin,進行4 個週期;
(3)CMV (cisplatin、methotrexate、vinblastine) 進行3 個週期。


  3. 轉移性膀胱癌: 自1980 年代起cisplatin 為基底的藥品組合即成為標準治療,MVAC(methotrexate、vinblastine、doxorubicin、cisplatin) 為最早,但因為骨髓抑制、腎毒性及感染的副作用,在陸續開發新組合配方後,目前已較少使用,目前根據2017 年美國NCCN 膀胱癌治療指引第一線藥物建議為:


(1)DDMVAC 搭配生長因子;
(2)gemcitabine 合併cisplatin(GC)。


三、轉移性膀胱癌的化學治療:

  膀胱癌化學治療在沒有組合藥物發展前,平均存活時間僅約3 到6 個月,而從1980 年代起組合藥物的發現,平均存活可延長到一年。其中以cisplatin 為基礎的MVAC 最為知名使用廣泛,在臨床試驗結果中顯示腫瘤反應率(response rate, RR) 為72%,完全有效(completeresponse, CR) 為36%,平均存活時間為13.1 個月,被列為膀胱癌的標準化學治療組合。
  但MVAC 的副作用對於病人耐受性是很大的考驗,因此後續有改良版的DDMVAC 治療組合,維持methotrexate、vinblastine、doxorubicin 及cisplatin 的藥品組合,但修改治療週期與施打時程,使得methotrexate 及vinblastine 劑量降低為原本的70%,doxorubicin 及cisplatin 提升2 倍劑量,同時合併生長因子,達到降低黏膜炎與骨髓抑制的副作用。根據2001 年發表第三期臨床試驗結果,不論是在療效或是副作用的結果中,DDMVAC 都優於MVAC,且在2005年發表追蹤7 年的臨床試驗結果中,DDMAVC 組存活率為24.6%,而MAVC 組為13.2%,因此目前美國NCCN 膀胱癌治療指引中,第一線建議標準治療組合中已無MAVC。
  除了DDMAVC 的改良外,gemcitabine 因為在1990 年代的臨床試驗中發現,單一使用即對治療膀胱癌有療效,而成為開發gemcitabine 與cisplatin 組合的契機。根據Von der Maase Het al. 等人執行的臨床試驗結果,將GC 與MVAC 用於治療轉移性膀胱癌,第三期臨床試驗與追蹤7 年的結果皆顯示,GC 組的存活率與MVAC 組相當,但受試病人對療程與副作用的耐受性更佳。因此,目前美國NCCN 膀胱癌治療指引,已將GC 與DDMVAC 同列在第一線標準治療組合,且對於無法使用cisplatin 的病人,gemcitabine 也扮演重要的治療角色。

四、Gemcitabine 用於膀胱癌化學灌洗治療的新趨勢:

  Gemcitabine 在膀胱癌治療中,主要用於肌肉侵犯及轉移性膀胱癌的組合化學治療,全民健康保險也從2003 年起開放給付於晚期膀胱癌病患。針對非肌肉侵犯性膀胱癌的術後膀胱灌洗,傳統以卡介苗BCG 為主,但仍有20-30% 病人發生復發,甚至進展到肌肉侵犯性膀胱癌。復發會造成病人預後不佳外,且病人的治療選項也更少,因此開始有研究探討對於卡介苗BCG 治療後復發病人,以gemcitabine 用於膀胱內灌注的潛力。
  根據Dalbagni G et al. 等人在2001 年發表第一期臨床試驗,納入18 位卡介苗BCG 治療失敗但拒絕膀胱切除的病人,研究結果建議以每次灌洗2000mg,連續三周每周兩次的頻次,進行第二期臨床試驗,而2006 年發表的第二期臨床試驗結果,收納30 位病人,治療達完全有效 (complete response, CR) 的比率為50%,同時其中21% 一年內無復發。此外,根據Jones Get al. 等人在2012 年發表的Cochrane 系統性回顧,評估gemcitabine 用於膀胱癌灌洗的療效,雖然目前相關的臨床試驗結果不足,但仍可發現對於高風險病人,甚至是卡介苗BCG 治療後復發病患, gemcitabine 顯示了可作為膀胱癌灌洗藥物選擇的新趨勢。

五、結語:

  本文藉由回顧不同型態膀胱癌的化學治療,探討gemcitabine 的使用新趨勢。肌肉侵犯與否對於膀胱癌化學治療的方式有高度相關,非肌肉侵犯性以內視鏡切除搭配化學藥物灌洗,而肌肉侵犯性及轉移性膀胱癌,則以cisplatin 為基底的組合式化學治療為首選。Gemcitabine不論在化學藥物灌洗或是組合式化學治療中,透過越來越多研究結果證明,可做為膀胱癌治療的新的治療選擇與發展方向。

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