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Voriconazole 之臨床應用



一、前言
  Voriconazole 是triazole 類第二代廣效性抗黴菌藥,對酵母菌型(yeast form) 及菌絲型(moldform) 黴菌都有抗菌活性( 見表一),被核準於治療侵入性麴菌癥(Invasive Aspergillosis)、嚴重之侵入性念珠菌感染(serious invasive candida infections)、賽多孢子菌屬(Scedosporiumspp.)和鐮胞菌屬(Fusarium spp.)引起的嚴重黴菌感染及預防高危險患者發生侵入性黴菌感染,包括接受造血幹細胞移植的患者。
  黴菌不同於細菌,它的細胞膜含有麥角固醇(ergosterol),所以Voriconazole 的作用機轉是去抑制細胞膜上cytochrome P450 dependent 14α- sterol demethylase,使得lanosterol 無法去甲基化合成麥角固醇,最後導致毒性的methylsterol 蓄積在細胞膜上,因而抑制細胞成長及複製。

二、Voriconazole 之藥物動力學
  Voriconazole 有口服及靜脈注射兩種劑型,不與食物併服時,口服的生體可用率大於90~96%,當和高脂肪食物併用則減少了30% 的吸收,所以建議飯前至少一小時或飯後二小時服用,但吸收不受胃酸影響。Voriconazole 的分佈體積是4L/kg,而蛋白結合率有58%。
  Voriconazole 在肝臟被CYP 2C19、CYP 2C9 和CYP 3A4 所代謝,其中CYP 2C19 是最主要,因CYP 2C19 表現出基因多型性(genetic polymorphism),有15~20% 亞洲人是低CYP 2C19 表現者,因而會增加血中濃度至2~4 倍,另外Voriconazole 也會抑制前三種酵素的代謝作用,以CYP 3A4 的抑制最強,CYP 2C19 及CYP 2C9 為中等程度,因此藥物併用上需要特別注意交互作用( 見表二) 。

  Voriconazole 只有5% 的藥物以原型排泄於尿中,對於腎功能不全患者,當CrCl ≥50 mL/min 時不需調整劑量。注射劑型的Voriconazole 溶於sulfobutyl ether β-cyclodextrin (SBECD),在血漿中分解成cyclodextrin,並由腎臟排除。在動物模型中已證實hydroxypropyl β-cyclodextrin的腎毒性,雖未觀察到對人類腎功能的影響,基於目前還不清楚累積血漿中的後果,對於CrCl <50 mL/min 患者建議轉換為口服劑型,除非評估益處大於風險,注射劑型使用的同時也要密切監測血清肌酸酐的變化( 見表三) 。
  常見副作用是可逆性的視覺障礙,如出現閃光(photopsia) 及視覺模糊(<30%),一般不需因此停止治療,次常見為皮膚紅疹(<10%)、肝臟酵素上升(<15%),其他副作用有頭痛、噁心、嘔吐(<5%)、下痢、腹痛(<10%) 和視幻覺。

三、臨床應用
  過去幾十年來因嚴重疾病或免疫功能受損,伺機性黴菌感染逐漸增加,而麴菌屬(Aspergillus species) 導致的侵入性感染是最主要病原菌。對侵入性麴菌癥的初級治療,Amphotericin B 是首選藥物,但根據研究,比較12 週voriconazole 治療侵入性麴菌癥和傳統Amphotericin B, 在臨床反應率(Voriconazole: 52.8%; Amphotericin B: 31.6%) 和存活率(Voriconazole: 70.8%; Amphotericin B: 57.9%),Voriconazole 都不劣於Amphotericin B 治療,也因毒性較傳統Amphotericin B 治療來的低,更提供較安全的藥物選擇。
  在2016 年美國感染癥醫學會(Infectious Diseases Society of America) 麴菌癥治療指引,已將Voriconazole 列為侵入性肺部麴菌癥(invasive pulmonary aspergillosis) 的首選藥物。另外,肺外麴菌癥( 如中樞神經系統、眼內炎、心內膜炎、心包炎、心肌炎、骨髓炎、關節炎等麴菌癥) 依不同部位有不同治療方式,但藥物可選擇Voriconazole。
  念珠菌屬(Candida species) 也是一種伺機性感染菌,程度輕的可感染人類表皮或黏膜,嚴重可感染到全身甚至危及生命都有可能。而侵入性感染最常見的五種致病菌有C. albicans、C.glabrata、C. tropicalis、C. parapsilosis 和C. krusei,Voriconazole 除了對C. glabrata 無效外,其他都具有感受性。
  Voriconazole 可用於治療鐮胞菌屬、賽多孢子菌屬之嚴重黴菌感染。鐮胞菌屬是造成侵入性感染的第二常見菌絲型黴菌,容易感染的族群有嗜中性球低下、移植體對宿主反應(Graft-versus-Host Disease, GVHD) 及免疫抑制的病人。Voriconazole 在一項大型研究,107人的接受Voriconazole 治療賽多孢子菌屬感染,其中70 人屬尖端賽多孢子菌(Scedosporiumapiospermum) 感染,Voriconazole 對尖端賽多孢子菌有66% 的臨床反應率。
四、結論
  Voriconazole 是抗黴菌治療新選擇,由於有口服和注射劑型方便藥物轉換。使用上需注意藥物間交互作用,尤其在肝臟代謝的CYP 2C19、CYP 2C9 和CYP 3A4 酵素影響,劑量相對要予以調整。黴菌的治療並非只有藥物的感受性,最大的影響是宿主的免疫能力和藥物對感染部位的穿透力,需要時可配合非藥物治療( 如外科介入)。藥物的選擇可依據病情嚴重程度及菌種對藥物感受性而定,提高使用抗黴菌藥物的正當性,以避免抗藥性菌株不斷增加。

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