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十年努力 萬人參與



  臺大醫院內科主治醫師暨臨床副教授劉志銘博士,長期投入開發幽門螺旋桿菌族群與個人最佳療法,並深入探討除菌治療對於腸道菌叢抗藥性及腸道外疾病與健康之長期影響,研究獲得第13 屆永信李天德青年醫藥科技獎的肯定,也讓幽門桿菌研究議題再次浮上檯面、廣受醫界討論。
  身為胃腸肝膽科主治醫師,劉博士對胃腸致病因及上消化道疾病治療,是他一生懸念的研究。「目前已知上消化道潰瘍、胃癌發生率與感染幽門桿菌有關,其算是『必要存在的因子』,沒有它較不易使病情走向胃癌。」劉博士表示。
  只不過,臨床醫師雖了解幽門桿菌致病性,但如何除菌,及服用抗生素除菌後腸道正常菌叢也遭受破壞該如何恢復,或是倖存的幽門桿菌產生抗藥性導致日後醫治困難,甚至有些病人在幽門桿菌除菌後,會出現肥胖或罹患心血管疾病等代謝方面後遺癥,針對這些病因醫界所知有限。

熟悉卻又陌生的幽門桿菌
  「投入研究的初衷是,臨床上都認同幽門桿菌需除菌,但治療後的影響尚有許多無法掌握之處,因此決心朝這方面研究,並將重點放在治療後對人體的影響。身為腸胃科醫師,較有機會觀察幽門桿菌對人體中長期的變化,並觀察不同處方治療上的療效如何,對不同國家、人種的有何影響?如何選擇更適合的治療方針及更好的抗生素。」
   劉博士進一步說明,臺灣做幽門桿菌的研究具競爭力的主因是,相較於歐美國家,臺灣的內視鏡檢查價格低廉,在歐美做一次內視鏡價格約為美金1000-1500 元,臺灣則是新臺幣1000-1500 元,價差近30 倍之多,因此臺灣做的人多,就有機會做細菌培養。

破解抗藥性之謎
  「歐美有很多幽門桿菌除菌及治療的研究,但約七、八成以上的病人只有針對感染做不同處方的治療,並未做細菌培養,除因內視鏡價高較少病人做,還需幽門桿菌抗藥性分析及培養組成設備完善的實驗室。因此當初研究團隊想以幽門桿菌為主題時,就自我要求,組成一支能做抗藥性分析及培養的團隊。
  2007 年時,在吳明賢教授及林肇堂教授兩位恩師的鼓勵與指導,劉博士與肝膽腸胃科與感染科醫師攜手合作,致力於細菌抗藥性分析,加上學界、業界的協助,著手進行第一項臨床實驗,並於2010 年順利將研究成果在腸胃科重要期刊發表,讓全球上消化道疾病研究專家都能看見臺灣的研究能量。
  劉博士回憶起當時努力的歷程,草創期研究是由臺大醫院總院、雲林分院及高雄義大醫院也加入,收治400 多位病人,進展到第二個大型臨床試驗時,由2000 多人篩選出900 人。「那時參與的醫院有五家,2010 年後成果刊登於國際期刊後,更得到科技部NRPB 生技醫藥國家型科技計畫的支持,參與研究的醫院增至10 家。
  研究論文發表於期刊後,不只是臺大醫院持續支持,科技部也挹注資源,讓團隊有能力做更多大型的研究。「當時許多廣為使用的處方,有人覺得有效,但有人卻無法成功殺菌,經研究分析,『抗藥性』確實是影響甚鉅的因子。我們的研究提供臨床醫師寶貴建議,在開立處方時能更精準用藥,可減少抗生素過量使用而導致的後遺癥。」

臺灣研究 國際發光
  劉博士認為,幽門桿菌抗藥性分析很容易將成果「外推到國際」:「比方說,AB 兩種抗生素到底哪個好?在抗藥性盛行的區域或許會有不同結果,但在過去缺乏抗藥性分析資料,還是無法很精確地判斷用哪種抗生素較好。透過我們的幽門桿菌抗藥性研究協助判斷,醫師就可評估哪種抗生素較為合適,且因為是常見處方之抗藥性研究,所以沒有人種、區域的限制。」
  劉博士說,處方療效只是短期研究,團隊期待看見的是該研究對於上消化道菌叢改變、代謝疾病的罹患率等中長期的影響,中長期部分有些已有初步成果,有些則還需要時間應證,而這塊研究更能推廣到他國。「放眼國際,幽門桿菌有深入研究的國家,在亞洲是臺灣第一,在國際間具有重要地位。團隊研究在國際治療指引,包含歐洲幽門桿菌治療共識、美國幽門桿菌治療共識等,都有引用我們的研究結果。」
  除了在抗生素療效上抽絲剝繭,研究團隊也針對用藥後菌叢改變也進行分析,「舉例來說,研究團隊希望找出服用抗生素後腸道菌相的改變,比較三種常見的抗生素處方,發現三種都會造成腸道菌叢的變化;在治療兩個月後再觀察糞便檢體,發現有些處方腸道菌相恢復得快,有些則不然。團隊持續追蹤了一年後發現,無論用哪種處方,一年後腸道菌相都恢復到治療前的狀態。」相關研究目前已有初步成果,也正持續蒐集資料,待內容更紮實會在發表,相信能為幽門螺旋桿菌治療用藥選擇有更多助益。

眾志成城 研究大進展
  此外,研究團隊也將抗藥性基因檢測方式做了提升,應用於幽門桿菌的檢測。團隊與全臺北中南東醫院合作,所收集的檢體、有哪些新的檢測方式、跟疾病有關的實驗技術等,任何需要基礎學科的部分皆共同合作,也取得龐大的研究數字。「簡單的統計分析是沒問題,但大數據分析卻需要專業人才加入,因我們的研究觸及到胃腸道菌叢與藥物彼此間的交叉反應,數據分析更為複雜,加上近年來次世代基因定序技術成熟,研究資料更龐大,這就非一般人短期內能完成的數據分析,需要流行病學研究所基因體中心多位教授等專業人士共同加入團隊,目前已能做到基本分析,未來還有更深入的進階分析,而這部分仍需向臺灣各界廣邀人才。」
  劉博士說,這些數據研究對於幽門桿菌的研究將會有重大影響。「針對困難治療至少失敗兩次以上的病人,分成兩組,一組是根據過去的用藥病史,有些藥物避免重複使用,第二組則是檢測抗藥性,完全依照檢測結果給藥,目前發現有做抗藥性基因檢測再取樣的病人,會增加用藥的除菌成功率達10%。」
  目前,臨床醫師深知抗藥性對幽門桿菌的治療一定有影響,但不知兩者關聯為何?團隊研究就是將之數據化,使臨床醫師得以依循。「假設某處方之抗藥性達20%,會對其除菌力造成多大影響? 趨勢是大家毋須研究就能理解的,但卻無法得知影響有多少?透過我們的研究就可知,到底在抗藥性多高時,這樣的處方就不適合使用,可以讓其他醫師免於在用藥上一直出現迂迴與膠著。」

經費大難關 有賴產官學協助
  這個歷時10 年的研究,全臺北中南東多位臨床醫師加入,粗估累積的世代研究case 將近10000 人。「這些病人是未來會持續追蹤,經過抗藥性研究加入精準用藥,是否能降低某些疾病的發生率,或是代謝疾病的增加狀況,這也是研究團隊期待能長遠做下去的工作。」
但劉博士語重心長的說,「經費一直是研究之路最艱辛的挑戰,這是中長期的研究計畫,所需人力經費都很龐大,很感謝科技部NRPB 生技醫藥國家型科技計畫的支持,及李天德醫藥基金會頒發青年醫學科技獎,讓這條研究之路能繼續前行。」
  只是,所挹注的經費能購買儀器、材料等,但還需聘請護理師研究助理等,經費仍是不足,參與的醫界學界菁英,大約有30 位醫師,很多都是憑藉著想深入了解疾病、增加日後治癒率的熱忱,義務加入,在平時繁重的臨床工作之餘,花費更多心思、時間投入研究,其精神令人感佩。」而臨床研究護理師更是難尋,原因是研究護理師的薪資比起臨床護理師足足少了近40%,也沒有加給,為了留住人才,參與研究的醫師常需掏腰包作為醫護人員獎勵金,但再怎麼補貼薪資水平仍然偏低,臨床人員即便有心投身研究,也可能因薪資原因考慮民間藥廠,而非投入醫學界。
留住人才 才能留住研究火花
  「近年來,世界各國對於醫藥科技發展極為重視,紛紛投入龐大資源,像歐美各國,自2010 年就已投入每年近10 億歐元的國家級資源來研究腸道菌叢;中國也急起直追,據研究夥伴到廈門大學交流後得知的訊息,單一所廈門大學做胃腸菌叢的研究經費就高達1 億人民幣。
臺灣人才目前僅能就研究設計上發揮創意,再拮據的情況下盡力發展長才。像我們的研究團隊在2010 年研究就有顯著進展,經費也不足以因應後續繁複的研究,就先建立追蹤的世代,收集檢體,DNA 先萃取好,2015 次世代基因定序價格下降了才能繼續把這幾年收集的資料再做下去,但如果未能及時進行研究,也可能錯失機會,使他國捷足先登。」
  劉博士的研究仍持續進行中,他對臺灣的資源及人才,也抱持著無比的信心,相信臺灣有能力站上世界舞臺上、展現國家實力,除半導體、電子產業外,生技醫療產業也是臺灣人才的強項,但面對世界各國投入的研發經費,臺灣也需要組成「國家隊」來因應,才能在醫藥科技發展之路上,站穩先機,如此一來,未來才有機會在國際間發光發亮。

 

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