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從藥理真諦 找到抗癌曙光



  現代人壓力大、生活中致病因子及毒素多,根據衛福部公布105 年國人十大死因,癌癥已連續35 年位居榜首,人人聞癌色變,而醫學界也投入龐大研究,希望能為癌癥治療找到最佳藥物。
  李德章博士與蘇燦隆博士團隊長期致力於癌癥藥物的開發上。任職於中研院的兩位博士,攜手合作研發抗癌新藥,由蘇博士負責進行藥物的分子設計與合成,以開發化學穩定及水溶性雙功能DNA 烷化交聯化合物,以及具多重作用模式的「雙雜合分子(hybrid molecules)」作為主要研究目標;李博士擅長基礎研究,找出致癌物質與基因突變間的關聯性,並深入探討基因、蛋白質與分子間的交互作用,由李博士針對蘇博士設計出的藥物進行驗證並評估其抗癌活性。

抗癌藥物的新里程碑
  歷經近17 年的努力,團隊成功研發出化性穩定及具水溶性的DNA 烷化抗癌藥物,再經過多年的嘗試,選出化合物BO-1055(Ureidomustine)及BO-2094 為臨床前研究和臨床試驗的候選藥物,這兩款候選藥物在動物實驗階段,抗癌成效卓著,一舉囊括第13 屆永信李天德卓越醫藥科技獎之肯定。
  畢業於高雄醫藥大學藥學院的蘇博士,專長為藥物化學、天然物化學及有機化學,之後赴德國柏林自由大學攻讀藥學博士,從事抗肝炎藥物合成,學成後再赴美國紐約繼續做抗病毒及抗癌藥物研究。有深厚的藥學基礎的他,對於藥物特性極為了解。
  「這次獲獎的BO-1055 及BO-2094 新藥,並非前所未有的創新藥物,研究靈感是來自二戰時期就有的『烷化劑(alkylating agent)』。」說起埋首研究40 餘年的藥學,蘇博士侃侃而談:「對新藥研發的理念,我希望單純運用藥物化學及有機化學反應,自己設計藥物,選擇以我的最愛、也最了解的有機化學反應去研究。」
  「烷化劑是非常古老的藥物,曾用於一戰、二戰的芥子氣,就是烷化劑的一種。烷化劑之所被視為致命武器,就是其對於DNA 的破壞,之後經過醫藥界進一步的研發,逐漸成為抗癌戰爭中的新武器。」蘇博士以淺顯易懂的方式解釋烷化劑藥物的特性。「但烷化劑的缺點是化性很強,容易造成多項副作用,但對癌癥治療來說,烷化劑仍不失為有效的方式,只是需再經過更妥適的設計,把烷化劑視為『彈頭』,而藥物設計則是『導彈』方式,讓彈頭精準打中目標而不會傷及無辜,是我們要做的事。」

設計與驗證  合作無間
  蘇博士所設計合成的藥物,再由李德章博士驗證其抗癌藥效及對DNA 的傷害。李博士畢業於臺大生化所,過去的工作領域並非製藥,專攻致癌性物質研究,像是無機砷毒理及病理問題等,無機砷雖已被公認為致癌物質,但其致癌機制仍未明,李博士對無機砷如何誘引染色體不穩定性,及砷化物對基因表現的影響,著墨甚深。
  「由探討致癌轉方向轉成為抗癌研究,並不衝突,兩者的共同標的是DNA,瞭解化學藥劑是如何破壞DNA,透過實驗將原本致癌的化學物質,改善成為能應用於治癌。」
  既然,研究標的是老藥,就必須在「異中求同、同中求異」,才能在累積十幾年的烷化劑研究中,找出新契機。

眼光好 老藥中找到新契機
  「做藥的人,眼光好不好很重要,放眼過去歷史,有許多被視為『世紀解藥』的藥物,都曾經被『埋沒』過。」
  「治療白血病的一線藥物bendamustine,東德早在1960 年代就被合成出來,1970 年僅在東德販售,但不受重視,直到2008 年才被美國FDA 認可用於慢性白血病,其效果特別好。治療腦瘤的temozolomide 也是,1980 年代就被科學家發現,也是1997 年才被廣為應用,發現治療腦瘤特別有效。」
  李博士進一步補充,這些藥物歷經多代改良,初期或許因毒性控制不易、溶解度也不好,導致應用困難,但不代表這些藥沒應用價值,而是要從過往經驗中一步步去改善,研發者不能想著一步登天,一開始就能設計出完美無瑕的藥,都是必須要嘗試失敗,一直改進才能出現曙光。
  「因此,知己知彼是唯一的方式。」蘇博士說明團隊研發時所遭遇的挑戰。「氮芥等烷化劑的缺點是化性活潑,希望它與癌細胞DNA 雙鍵產生交聯結合(crosslinking) 才能達到抗癌效果。但過程中挑戰還很多,如果氮芥只有一個功能基與DNA單鏈結合、另一功能基被水解,會致使骨髓中毒,而產生再次致癌性,DNA 被破壞後也可能被修復,時間久了會失去藥效。針對缺點,只能用化學方式來解決,研究團隊更發揮創意,想出在『彈頭』上加水溶性分子,才破解了烷化劑水溶性的問題。」

治療區間寬  增加安全性
  該研究案也與國外醫療研究機構合作,像美國紐約Memorial Sloan-Kettering Cancer Center的Dr.Moore 教授就提供許多協助,其完善的細胞庫內有許多不同人類癌細胞株、病人癌檢體及正常細胞,可用於新藥研究。「由於白血病是造血細胞突變所導致的病變,經Dr.Moore驗證後發現,BO-1055 造血幹細胞的毒性比白血球癌細胞低了20- 30 倍,顯現出新藥作用的專一性。Dr.Moore 更發現新藥與其他抗癌藥物相比,毒性相對很低,治療窗口(therapeutic window)很寬。」Dr.Moore 的驗證對蘇博士與李博士團隊來說,是莫大的鼓舞,也說明了此藥物具開發潛能。
  李博士補充說明,「起先蘇老師設計的藥物對某些癌細胞有抑制效果,但經團隊再深入驗證後結果證明,在動物實驗模式上,顯示BO-1055 對人類小細胞肺癌、急性骨髓性白血病、淋巴瘤、肉瘤、攝護腺癌及直腸癌等,均有顯著的抗癌效果。」
  而新藥BO-2094 則在結腸癌治療上,李博士的研究也有所斬獲。「結腸癌一般臨床上治療藥物為oxaliplatin 與5-FU +Leucovorin(FOLFOX) 的複合治療為主,驗證後發現,BO-2094與5-FU 的組合對結腸癌的抑制藥效優於FOLFOX 的組合,顯示BO-2094 具有治療晚期結腸癌的潛在效益,尤其是已出現抗藥性的癌細胞,在動物體內效果很好,優於原先使用的方法。另一新藥是雙雜合分子,如BO-1978 可與DNA 產生交聯結合,同時又可抑制拓譜酵素I & II的功能,本藥物與表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑的組合,可進一步抑制EGFR 突變型非小細胞肺癌細胞在異體腫瘤移植和原位肺腫瘤模型的生長。BO-1978 亦可有效地抑制小細胞肺癌異體種腫瘤的生長,並顯著延長攜帶小細胞肺癌小鼠的存活時間,其與現用之抗癌藥物伊立替康(irinotecan) 的組合治療,對小細胞肺癌的療效更佳。

廚師與美食家 絕妙搭配
  蘇博士以一個絕妙比喻,來說明他與李博士的合作:「製藥就像煮菜,就算原料一樣,調味料、火侯的些微變化,煮出來的料理感覺不一樣,品嘗起來味道也不同。 在研發藥物的過程中,我是廚師,李博士則是美食家,品嘗後告訴我好不好、該怎麼調整才能讓藥物更臻完美。」
  付出了近17 年的光陰,才有了如此豐碩的成果,兩位博士卻不自滿,反而更加一步一腳印的戮力完成。「雖然新藥研究有了初步成果,但目前都還在早期臨床階段,未來如何應用在臨床上,還有一段路要走。像是光一個肺癌就有很多種不同類型,差異性大,藥物對某些肺癌細胞有強藥效,但對某些效果就較溫和,因此,未來進入臨床試驗時必須對不同肺癌群族做進一步的實驗分析,才能確知對某些族群具有療效。」
  國際間對抗癌藥物研發正如火如荼展開,臺灣雖是彈丸之地,但人才與創意無窮,這也是兩位博士選擇「根留臺灣」的原因。目前 BO-1055 已成功技轉給新成立的臺灣生技公司,讓研究得以持續推動,希望能為國家發展出獨步全球的抗癌新藥。此外,蘇博士也語重心長的將在國外的見聞,給想投入藥物開發的臺灣人才一些建言。

嚴謹德國精神  值得臺灣借鏡
  「首先是研究要確實。在德國實驗成功後還要做三次,確定結果一致後才能進行下一步。這也是德國工藝紮實、可信賴的原因,值得臺灣研究人員學習;此外,經費仍是臺灣開發新藥的最大問題,藥物研發初期若無廠商介入,很難支持,雖說有國家型計畫補助,但補助有限。然而,藥廠也有預算考量,往往會等到進入臨床一期、二期才有意介入,但單靠學者本身申請的補助及經費的挹注是不足的。
  李博士則提醒,新藥的世界專利申請佈局也是一門學問,研究過程中有一點點斬獲,都要隨時申請專利,並且要覆蓋得夠全面、完善才有保障。但申請世界專利所費不貲,中研院是學術單位,有專業窗口能處理專利問題,但往往只申請美國、臺灣專利,而非世界專利。此外,臺灣新藥研發者大多就職於學界,會帶著研究生一起做,已發表過的論文( 包括會議摘要) 必須在一年內申請專利,但有些國家不被容許。然而,學生要拿到博士學位需要有論文,申請專利會耽誤學生取得學位,因此,專利申請與發表論文須慎重抉擇。

藥學人才養成  要擴大領域
  蘇博士則建議,臺灣藥學教育應分為「藥學系,Pharmacy」( 培育藥劑師) 及「製藥科學,Pharmaceutical sciences」( 培育製藥生技人才),有別於畢業後走入社區藥局或醫院的藥師,使更多人才能投入於新藥研究與開發。
  德國人認為,研究要成功需具備4G---Geld (金錢)、 Geduld (耐心)、Glück(運氣)及 Gezunheit (健康)。藥物的研發是條艱辛的漫漫長路,需要有4G 相助,才有機會水到渠成。兩位博士感謝永信李天德卓越醫藥科技獎的鼓勵,挹注研發力量,讓團隊能持續走下去。誠如蘇博士於頒獎典禮致詞時所說,藥物的設計合成是藝術,也是最先進的技術。人的生命有限,知識的追求卻是浩瀚無涯, 蘇博士與李博士兩位科學家畢生心血點滴匯聚,不只是為人類謀福祉,更希望能把臺灣癌癥治療新藥研究帶往國際,成為真正的臺灣之光。

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